3 октября 2011 года Нобелевский комитет в Стокгольме присудил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за 2011 год Брюсу А. Бётлеру (Bruce A. Beutler) и Жюлю А. Хоффманну (Jules A. Hoffmann) за открытия, связанные с механизмами активации врожденного иммунитета, и Ральфу М. Стейнмену (Ralph M. Steinman) за открытие дендритных клеток и изучение их роли в приобретенном иммунитете. Нобелевские лауреаты этого года революционизировали наше понимание иммунной системы открытием ключевых принципов ее активации.

   Ученые давно занимаются поисками «стражей» иммунного ответа, с помощью которых человек и животные защищаются от атак бактерий и других микроорганизмов. Брюс Бётлер (Bruce Beutler) и Жюль Хоффманн (Jules Hoffmann) открыли рецепторные белки, способные распознавать патогенные микроорганизмы и активировать врожденный иммунитет – первый шаг в иммунном ответе организма. Ральф Стейнмен (Ralph Steinman) открыл дендритные клетки иммунной системы с их уникальной способностью активировать и регулировать адаптивный (приобретенный) иммунитет – последнюю стадию иммунного ответа, в процессе которой патогенные микроорганизмы удаляются из организма.

   Открытия трех новых Нобелевских лауреатов показали, как активируются врожденная и приобретенная фазы иммунного ответа и открыли новые возможности в разработке методов профилактики и лечения инфекций, рака и воспалительных заболеваний.

 Две линии защиты иммунной системы

    Мы живем в опасном мире. Нам постоянно угрожают патогенные микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибки и паразиты), но наш организм обладает мощными защитными механизмами. Первая линия защиты – врожденный иммунитет – может уничтожать вторгшиеся микроорганизмы и вызывает воспалительную реакцию, вносящую свой вклад в отражение этого нападения. Если микроорганизмам удается прорвать первую линию обороны, к защите подключаются компоненты приобретенного иммунитета. В результате сложных взаимодействий между В- и Т-клетками в организме начинается выработка антител и клеток-киллеров, разрушающих инфицированные клетки. После победы над инфекционным заболеванием в нашей адаптивной иммунной системе сохраняется так называемая иммунологическая память, позволяющая при следующей встрече с тем же микроорганизмом провести быструю и мощную мобилизацию защитных сил организма. Эти две оборонные линии иммунной системы обеспечивают хорошую защиту против инфекций, но здесь есть и вторая сторона медали: при слишком низком пороге активации иммунитета или при его активации эндогенными молекулами может развиться воспалительное заболевание.

   Компоненты иммунной системы открывались один за другим в течение всего двадцатого столетия. Благодаря ряду открытий, также удостоенных Нобелевской премии, мы знаем, например, как устроены антитела и как Т-клетки распознают чужеродные вещества. Однако до работ Бётлера, Хоффманна и Стейнмена механизмы, вызывающие активацию врожденного иммунитета и опосредующие взаимодействие между врожденным и приобретенным иммунитетом, оставалась загадкой.

 Открытие Toll-подобных рецепторов

    Жюль Хоффманн сделал свое новаторское открытие в 1996 году, когда он и его коллеги изучали, как борются с инфекциями плодовые мушки. Ученые изучали мушек с мутациями в нескольких различных генах, включая ген Toll. Как было доказано ранее, ген Toll участвует в эмбриональном развитии организма ( Кристиан Нюссляйн-Фольхард (Christiane Nüsslein-Volhard), Нобелевская премия 1995). Хоффманн установил, что при заражении плодовых мушек бактериями или грибками Toll-мутанты умирают, так как не могут организовать эффективную защиту. Ученый пришел к выводу, что продукт гена Toll участвует и в распознавании патогенных микроорганизмов и для успешной защиты от них необходима его активация.

    Брюс Бётлер искал рецептор, который мог связывать бактериальный продукт, липополисахарид (ЛПС), способный вызывать септический шок – угрожающее жизни состояние, составной частью механизма развития которого является чрезмерная стимуляцию иммунной системы. В 1998 году Бётлер и его коллеги открыли, что резистентные к ЛПС мыши имели мутацию в гене, который был очень похож на ген Toll плодовых мушек. Этот Toll-подобный рецептор (Toll-like receptor, TLR) и оказался неуловимым рецептором ЛПС. При связывании им липополисахарида активируются сигналы, вызывающие воспаление и, если доза ЛПС чрезмерна, септический шок. Таким образом, эти открытия показали, что для активации врожденного иммунитета при встрече с патогенными микроорганизмами млекопитающие и плодовые мушки используют аналогичные молекулы. Датчики врожденного иммунитета были, наконец, открыты.

   Открытия Хоффманна и Бётлера вызвали взрыв исследований в области врожденного иммунитета. На сегодня в организмах человека и мыши открыты около десятка различных Toll-подобных рецепторов.

 Новый тип клеток контролирует адаптивный иммунитет

    В 1973 году Ральф Стейнмен открыл новый тип клеток, который он назвал дендритыми клетками. Ученый предположил, что дендритные клетки могут быть важны для иммунной системы, и решил выяснить, могут ли они активировать Т-клетки – тип клеток, играющих ключевую роль в приобретенном иммунитете и ответственных за иммунологическую память о многих различных веществах. В экспериментах на клеточных культурах Стейнмен показал, что в присутствии дендритных клеток Т-клетки демонстрируют ярко выраженный ответ на такие вещества. Результаты этих экспериментов были встречены научным сообществом с некоторым скептицизмом, но последующие работы Стейнмена доказали, что дендритные клетки обладают уникальной способностью активировать Т-клетки.

    Дальнейшие исследования Стейнмена и других ученых были направлены на изучение вопроса о том, как адаптивная иммунная система решает, проявлять или не проявлять активность при встрече с тем или иным веществом. Как оказалось, активация Т-клеток контролируется сигналами, исходящими от врожденного иммунитета и посылаемыми дендритными клетками. Это позволяет иммунной системе адекватно реагировать на патогенные микроорганизмы и не атаковать собственные эндогенные молекулы.

 От фундаментальных исследований к медицинскому использованию

     Открытия, за которые присуждены Нобелевские премии за 2011 год, дали новое представление об активации и регуляции нашей иммунной системы. Они сделали возможными разработку новых методов профилактики и лечения заболеваний, например, усовершенствованными вакцинами против инфекций, а также попытки стимулировать иммунную систему для атаки на раковые опухоли. Эти открытия помогают понять, почему иммунная система может атаковать наши собственные ткани, давая, таким образом, ключи к новым методам лечения воспалительных заболеваний.

    Брюс А. Бётлер (Bruce A. Beutler) родился в 1957 году в Чикаго, США. В 1981 году получил степень доктора медицины в Чикагском университете (University of Chicago). Работал в Университете Рокфеллера (Rockefeller University) в Нью-Йорке и Техасском университете в Далласе (University of Texas at Dallas), где открыл ЛПС-рецептор. С 2000 года – профессор генетики и иммунологии Исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute), Ла-Хойя, США. (Фото: scripps.edu)

   Жюль А. Хоффманн (Jules A. Hoffmann) родился в 1941 году в Эхтернахе (Echternach), Люксембург. Учился в Страсбургском университете (Université de Strasbourg), Франция, где в 1969 году получил степень доктора философии. После обучения в Университете Марбурга (Philipps-Universität Marburg), Германия, вернулся в Страсбург, где с 1974 по 2009 год возглавлял исследовательскую лабораторию. В 2007-2008 гг. занимал пост директора Института молекулярной и клеточной биологии (Institut de biologie moléculaire et cellulaire) в Страсбурге. В 2007-2008 гг. являлся также Президентом Французской академии наук (Académie des sciences). (Фото:hindustantimes.com)

    Ральф М. Стейнмен (Ralph M. Steinman) родился в 1943 году в Монреале, Канада, где изучал биологию и химию в Университете Макгилла (McGill University). После окончания Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) в Бостоне, США, в 1968 году получил степень доктора медицины. С 1970 года сотрудничал с Университетом Рокфеллера (Rockefeller University) в Нью-Йорке. С 1988 года – профессор иммунологии, позднее – директор Центра иммунологии и иммунных заболеваний (Center for Immunology and Immune Diseases) Университета Рокфеллера. Умер 30 сентября 2011 года, за три дня до присуждения ему Нобелевской премии. Несмотря на правило, гласящее, что Нобелевская премия может быть присуждена только ныне здравствующему ученому, решением Нобелевского комитета она сохранена за Ральфом Стейнменом и станет частью его наследства. (Фото: nationalpost.com)

http://www.lifesciencestoday.ru/index.php/nobelevskie-laureati/22-physiology-or-medicine/527-the-nobel-prize-in-physiology-or-medicine-2011